病例分析室NO58原发性闭经,性

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分享人：周坚红、兰义兵

撰写人：马蹑影、徐璐行

一、病例简介

患者，女，18岁，未婚，无性生活，因“原发性闭经”于年8月3日入院

现病史：患者现18周岁，社会性别为女性，月经至今未来潮，平素无腹痛，无腹胀，无发热，阴道分泌物较少。年6月因原发性闭经，来我院就诊，体格检查示乳房未发育，行染色体检查提示“染色体46XY(21);47XYY(25);45X(4)”，B超及MRI提示“始基子宫”，骨龄测定：骨龄符合13岁女性改变骨龄符合13岁女性改变。因身高及骨龄未达同龄女童标准，暂未予特殊治疗，随访观察两年。年7月B超仍提示“始基子宫”，骨龄仍约同13岁6月女表现，遂予戊酸雌二醇片0.5片口服。年2月本院测：骨龄约同15-16岁女性表现。期间多次复查腹部B超提示：幼稚子宫可能。年2月再次至我院复查，体格检查示有乳房发育，已达理想身高，予暂停补佳乐口服。月经一直未来潮，自觉有白带，无腹痛腹胀，无阴道流血流液，无恶心呕吐，无心慌头晕等不适，今来我院行进一步治疗，门诊拟“染色体异常，原发性闭经”收住入院。

患者精神可，胃纳佳，睡眠安，大小便无殊，体重随生长发育增加。学习成绩中等。

既往史：无殊。

月经史：原发性闭经，至今未来潮。

一般查体：体温：37℃，脉搏:72次/分，呼吸：20次/分，血压：/76mmHg。心肺听诊无殊，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。身高：cm，体重：63Kg。颈略短、宽，耳大位低，无明显多痣、眼睑下垂、颈蹼、盾形胸、肘外翻等异常。乳房Tanner分期II期，乳头间距较大。

妇科检查：行肛腹诊，外阴：幼稚女型，双侧大小阴唇、阴蒂发育不良，无阴蒂粗大；阴道：细棉棒探阴道深度约7cm，子宫：难以扪及；双附件：未触及明显结节；双侧腹股沟未触及明显包块。

辅助检查：入院后完善血常规、血生化、甲状腺功能常规、肿瘤标志物检查等未见明显异常。

一、生殖激素

-07:LH14.09IU/L，FSH38.41IU/L，PRL8.9ng/mL，P0.nmol/L，E2﹤18.35pmol/L，DHEA-S10.5μmol/L，TTE1.3nmol/L

-07:LH14.46IU/L，FSH31.57IU/L，PRL8.9ng/mL，P0.nmol/L，E.44pmol/L，DHEA-S12.2μmol/L，TTE1.4nmol/L

-08:LH12.77IU/L，FSH32.57IU/L，PRL12.5ng/mL，P0.17nmol/L，E2﹤18.35pmol/L，DHEA-S12.80μmol/L，TTE1.1nmol/L

注：LH：黄体生成素，FSH：卵泡刺激素，PRL：泌乳素，P：孕酮，E2:雌二醇，DHEA-S：硫酸脱氢表雄酮，TTE：睾酮

二、骨龄

-02：左手腕正位示：诸指中节指骨基本融合，2-5掌骨融合线基本消失，桡尺骨干骺端开始融合。诊断结果：骨龄约同15-16岁女性表现。

三、经腹部子宫附件三维超声

-07：膀胱后方见范围约2.4*1.4*0.8cm低回声，未见明显宫腔回声。双卵巢均显示不清。诊断结果：始基子宫可能。

-07：子宫前位，大小2.4*2.2*1.5cm，内膜厚0.2cm（双层）。宫壁回声均匀。宫体：宫颈约1:1。未探及明显卵巢回声。诊断结果：幼稚子宫可能。

-08：子宫前倾，大小2.4*2.0*0.7cm，内膜厚约0.16cm（双层），宫壁回声均匀。宫颈：宫体约1：1。双卵巢均显示不清。诊断结果：幼稚子宫可能。

四、其他影像学

-08盆腔MRI增强：子宫显示，大小约3.1*1.3*2.3cm，宫颈可见，隐约见裂隙样宫腔显示，未见明显内膜信号影，双侧附件区未见卵巢信号影，两侧髂窝及腹股沟呈处未见明显异常信号影，盆腔内未见明显肿大淋巴结，盆底未见积液。诊断结果：始基或幼稚子宫考虑。

-08双肾、输尿管、膀胱超声检查：膀胱充盈下查：双肾切面形态及大小正常，被膜光整，实质回声均匀，集合系统无分离。双侧输尿管不扩张。膀胱充盈良好，层次清晰，其内未见异常回声。诊断结果：双肾、输尿管、膀胱未见明显异常。

-08浅表软组织超声检查：双侧大阴唇及腹股沟皮下未探及明显异常回声。

初步诊断：染色体异常（45，X/46，XY/47，XYY），性别发育异常，原发性闭经

诊疗计划：1.予完善双肾、输尿管、膀胱B超，腹股沟浅表B超、盆腔MRI等检查；2.完善相关检查，排除手术禁忌后行腹腔镜探查术。

二、诊治经过

手术经过：腹腔镜下见：盆腔内无明显游离液体，见一幼稚子宫，表面光滑，未见明显结节突起，子宫直肠陷窝存在。左侧输卵管质地柔软，形态细长，贴于左侧盆壁，伞端延伸至左侧髂窝处，伞端粘膜可见；左侧附件区可见一白色性腺组织，大小约2.0*1.0*0.5cm

；右侧输卵管质地柔软，形态细长，贴于右侧盆壁，伞端延伸至右侧髂窝处，伞端粘膜可见；右侧附件区可见一大小约2.0*0.5*0.5cm白色条索状性腺组织。遂决定行双侧输卵管切除术+双侧性腺组织切除术。

手术操作：提起左输卵管伞端，自伞端电凝、切断输卵管系膜至左输卵管起始部，完整切除左侧输卵管；电凝、切断左侧骨盆漏斗韧带、卵巢系膜至左侧固有韧带，完整切除左侧性腺组织。同法切除右侧输卵管及性腺组织，腹腔镜监视下取出。创面电凝止血。予以生理盐水冲洗盆腔，吸净冲洗液，检查盆腔内未见明显活动性出血。予以吸气撤镜。

术后常规病理：

(双侧)输卵管组织（双侧性腺）性腺间质内见大量钙化小体，（右侧）钙化小体周围见少许性索成分残留，结合病史及染色体分型，符合性腺母细胞瘤消退所见（burnt-outgonadoblastoma）

出院诊断：染色体异常（45，X/46，XY/47，XYY），性腺发育不良，性别发育异常，原发性闭经

出院医嘱：1.注意休息，加强营养，预防感染；2.禁性生活、盆浴、游泳1个月；3.术后1个月，服药结束后门诊复查；4.阴道出血多，发热、下腹痛等不适随诊；5.出院带药：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片2mg/(2mg+10mg)每次剂量1片，每日1次，口服，总剂量：1盒。

三、病例分析

知识点1：原发性闭经的诊断思路

原发性闭经指年龄＞14岁，第二性征未发育，或者年龄＞16岁，第二性征已发育，月经未来潮者。

一、原发性闭经的病因

闭经按生殖轴病变和功能失调的部位分为下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经以及下生殖道发育异常性闭经。原发性闭经一般是遗传或解剖学异常造成的。但是，所有造成闭经的因素也可导致原发性闭经。在一项关于原发性闭经的大型病例系列研究中，最常见的病因是：①性腺发育不全，包括特纳综合征，共占43%；②苗勒氏管发育不全，表现为无阴道，有时表现为无子宫，共占15%；③青春期的生理性延迟，可由慢性系统性疾病或急性疾病导致，共占14%；④多囊卵巢综合征，占7%；⑤单一的促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏症，约占5%（但该病其实非常少见，发病率约1/，该研究发现该疾病频率较高可能为单中心研究造成）；⑥阴道斜膈，约占3%；⑦体重减轻/神经性厌食症，占2%；⑧垂体病，占2%。其他较不常见的病因（发生率≤1%）包括处女膜闭锁，完全性雄激素不敏感综合征，高泌乳素血症/泌乳素瘤，其他垂体瘤，先天性肾上腺皮质增生症，甲状腺功能减退等。

二、原发性闭经的诊断流程

对于原发性闭经的患者，病史采集十分的重要，包括发病的可能起因和伴随症状，如环境变化、精神心理创伤、情感应激、运动性职业或过强运动、营养状况及有无头痛、溢乳等，特别需要了解其青春期生长和发育进程。体格检查需包括智力、嗅觉、身高、体重、第二性征发育情况、有无发育畸形、有无甲状腺肿大，有无乳房溢乳，皮肤色泽及毛发分布。妇科检查了解内、外生殖器发育情况及有无畸形。实验室检查主要为生殖激素水平的测定以及甲状腺激素的测定，最重要的为是否有必要行染色体核型分析。盆腔超声对于是否判断是否有苗勒管结构，苗勒管结构是否存在畸形及性腺形状、位置有非常重要的价值。

（中华医学会妇产科学分会内分泌学组,田秦杰.闭经诊断与治疗指南（试行）[J].中华妇产科杂志,,46(9):-.）

分析1

针对该患者，来我院门诊就诊时14周岁，第二性征尚未发育，外生殖器表现为完全女型、幼稚型，行染色体检查发现染色体异常，可以明确为染色体异常导致的原发性闭经。患者外周血染色体核型为45，X/46，XY/47，XYY，且以46XY、47XYY核型为主，多次影像学检查未发现明显性腺，因而可以认为其染色体、性腺和表型性别的发育异常或不匹配，可以诊断为性别发育异常（disorders/differencesofsexdevelopment,DSD）。

病例分析

知识点2：性别发育异常定义、分型及含有Y遗传物质的Turner综合征

一、性发育异常的定义

性别发育异常（disorders/differencesofsexdevelopment,DSD）是一种先天性染色体、性腺和表型性别的发育异常或不匹配。DSD是一种非常复杂的疾病，包含一系列先天的代谢异常和畸形，主要为外生殖器的异常。过去将性别发育异常统称为“两性畸形（hermaphroditism）”，同时根据临床表现和病理，将两性畸形分为真两性畸形和假两性畸形。但近年来，多数学者认为“两性畸形”是一种对患儿歧视性的称谓，因此年芝加哥会议达成共识使用“性别发育异常”代替旧称。染色体性别遵从孟德尔遗传定律，XY受精卵通常发育为男性表型的胎儿，XX受精卵通常发育为女性胎儿。Y染色体中含有性别决定区（sex-determiningregionofY,SRY）启动睾丸发育。非整倍体性染色体可导致不同的性别发育异常个体。性染色体嵌合体是由于受精后性染色体增多或减少。性心理发育则更是一个复杂和长期的过程，尚未被深入理解。不仅产前、新生儿期和青春期大脑的性激素暴露对性别决定的影响非常大，社会风俗和习惯也发挥很大作用。通常大脑和身体性别是一致的，但也存在不一致的情况。生理上正常的人也存在“性焦虑（genderdysphoria,GD）”。因此，广义而言，DSD可以定义为染色体、性腺、表型或性心理的不一致。

性发育包括性染色体的确定、性腺的发育和其他内外生殖器的发育。任何干扰这一过程的因素都可导致性发育异常。这些因素分为内源性和外源性因素，内源性因素包括性腺发育相关基因的异常、类固醇和性激素合成路径中一些重要酶和各类激素受体异常等；外源性激素包括环境污染、药物、母体因素等。克氏综合征是最常见的非整倍体染色体疾病，发病率为1/。Turner综合征为第二常见的非整倍体染色体疾病，发病率为1/。

二、分型

根据芝加哥会议共识，目前推荐将DSD根据染色体检查分为三大型，分别为染色体异常型DSD，46XY型DSD和46XX型DSD。

表1DSD分型

（中华医学会小儿外科学分会泌尿外科学组.性别发育异常中国专家诊疗共识[J].中华小儿外科杂志，,40(4):-.）

三、含有Y遗传物质的Turner综合征

Turner综合征是最常见的女性性染色体异常疾病。有学者认为认为有6%-9%的Turner综合征患儿中含有异常Y染色体或Y染色体片段嵌合，这类染色体型称为含有Y染色体物质的Turner嵌合综合征（TurnerMosaicSyndromewithYchromosomematerial,TMSY），如45,X/46,XY，45,X/47,XYY，45,X/47,XXY等,其中最常见的为45,X/46,XY。TMSY发生罕见，发生率约为1/。TMSY临床表现多种多样，从完全正常的女性表型，典型的Turner综合征外貌的女性，外生殖器模糊，到外生殖器男性表型。表型的不同可能与核型嵌合比例有关。通常外周血的核型分析取50个中期分裂相的淋巴细胞，对其一一进行G显带分析。患者表型可能与占细胞比率较高的核型相符，但具体机制仍不明确。

分析2

尽管该病例中患者无典型Turner综合征所表现的身材矮小，但结合其激素水平及多次影像学未见性腺，可知其性腺发育不良，结合该患者染色体核型为45，X/46，XY/47，XYY，笔者认为仍可诊断该患者为含有Y染色体物质的Turner嵌合综合征（TMSY）。以往有研究认为表型可能与占细胞比率较高的核型相符，但本病例中患者外周血核型分析含Y染色体的细胞株比例高达92%，表型为完全女型。有研究认为，细胞嵌合比例在外周血与性腺组织间存在差异，猜测性腺中嵌合比例高的核型决定了外生殖器的外观。但也有病例报道发现一位TMSY的女性，其外周血核型有97.5%的46XY，其性腺中45X占据60%。但因TMSY发生率过低，文献以病例报道为主，即使为临床研究，所纳入的研究人数较少，因此“性腺嵌合比例决定外生殖器外观”仅停留在猜想阶段。本病例中患者性腺组织可后续进一步通过FISH或PCR检测性腺染色体核型，为这一猜想提供证据。另外，有研究发现多数TMSY患者的Y染色体存在结构异常，本病例中染色体核型分析未报告Y染色体结构异常，但有可能存在Y染色体中重要片段的异常。患者本次入院完善SRY基因检测，结果为阳性，但SRY基因尽管存在，若其有突变仍可导致编码蛋白失活，使得胚胎无法向睾丸正常组织分化，故男性发育受阻，从而呈女性表型。

病例分析

知识点3:性别发育异常患者的性腺

近年来对于性别发育异常患儿的性腺处理方式倾向于保守化，由于肿瘤多发生在青春期后，在安全监测性腺的前提下可选择推迟不可逆转的性腺切除术，直至患儿成年。性腺切除的指征包括：①生殖细胞恶性肿瘤；②（预期）性腺分泌的激素对选择的性别有相反作用；③患儿自检或通过影像学检查监测性腺恶变的依从性差；④存在Y染色体物质的条索状性腺。对于45，X/46,XY嵌合体（即TMSY），发生性腺母细胞瘤（gonadoblastoma，GB）的概率约15%-30%。GB为一种癌前病变，其发生恶性肿瘤如无性细胞瘤或精原细胞瘤的概率约为35%。因此多数学者认为在确诊了TMSY后应尽早行双侧性腺切除术。

有研究对25例45，X/46,XY嵌合体的50个性腺进行组织学分析，发现其组织病理学类型与性腺位置有关，在腹股沟可扪及的性腺中，有87.5%为发育不良的睾丸，对于无法扪及的性腺，有91.2%为条索状性腺。其中具体病理类型有完全性腺发育不良（