学习中国医疗器械器审答疑解惑汇总贴6

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MDP分享总第篇

CMDE官方答疑解惑高能聚集贴(25-问答)

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中国医疗器械器审答疑解惑汇总贴5（收藏必备）

问题（25-）索引清单：

25双能X射线骨密度仪参考数据库审评考量(-2-8)

用于直径5mm血管的超声软组织切割止血设备，急性动物实验所用动物数量应如何确定(-2-24)

关节类产品在以系统或以组件进行注册申报时，特别是以组件形式进行注册申报时，产品的研究资料评价需包含的产品范围(-2-24)

如某产品的临床试验方案中包括可行性试验和确证性试验，试验结束后，是否可将可行性试验和确证性临床试验的结果合并统计(-0-08)

已注册有源产品，结构组成中的充电器输出电流发生变化，标签也相应变化，这种变化是否需要申请许可事项变更注册(-0-08)

《腔镜用吻合器产品注册技术审查指导原则》要求提交热原研究，对于电动吻合器是否需要提交热原研究资料(-0-22)

短种植体种植的临床存留率和可能影响临床表现的因素(-0-22)

当使用本企业已上市同类器械的生物学试验报告替代申报产品的生物学试验报告时，需要进行哪些考量(-02-07)

关于医疗器械命名的思考及展望(-02-07)

当前关于新型冠状病毒中和抗体检测试剂的几点考虑(-02-8)

26对于PET/CT产品，PET部分环数不同而存在不同配置，是否可以作为同一个注册单元申报(-02-26)

评估体外诊断试剂的检出限（LoD）时，如果不同批次试剂的LoD结果不同，该怎么办(-02-26)

可降解镁金属骨科植入物注册技术审查要点探讨(-02-26)

采用同品种或临床试验路径进行临床评价的产品，审评中如已列入发布的豁免目录，申请人补充资料时是否可变更临床评价路径(-03-05)

体外辅助生殖用液类产品是否可选择同品种临床评价路径开展临床评价(-03-2)

超声软组织切割止血设备在进行电磁兼容试验时，可否选择一个型号的刀头作为典型型号(-03-9)

脊柱内固定钉板系统产品注册单元应如何划分(-03-9)

申报产品所含的脚踏开关通过蓝牙与其他组成部分连接并实现遥控功能，是否需要考虑网络安全(-03-29)

药物洗脱球囊扩张导管的药物涂层完整性应提交的申报资料有哪些(-03-29)

体外诊断试剂包装规格的变更申请，需要提交什么资料(-04-2)

27采用光学跟踪和/或电磁跟踪技术，用于引导经皮置针或跟踪导航手术器械的手术导航系统是否必须提供基于临床试验的临床评价资料(-04-2)

对于动物源性的医疗器械产品，一定要在有资质的实验室开展病毒灭活验证吗(-04-6)

脊柱内固定钉棒系统产品注册单元应如何划分(-04-6)

超声软组织切割止血设备，如主机、换能器可配合非本注册单元内的其它超声刀头，申报资料有何要求(-04-25)

体外诊断试剂临床试验资料首次提交及补充资料签章注意事项(-04-25)

通过临床试验路径开展临床评价时，指导原则中要求除提供境外临床试验数据，仍需在中国境内开展临床试验，申请人是否需开展临床试验(-04-30)

医疗器械注册电子申报信息系统数字认证（CA）证书申领的系列问答之七(-05-4)

X射线类放射诊断设备用辐射防护附件，是否可以和诊断设备一起申报(-05-20)

体外诊断试剂提交伦理文件与临床试验方案的注意哪些事项(-05-28)

注册申报过程中的新型冠状病毒核酸检测试剂应如何进行变异株检出情况的评价(-05-28)

28一次性使用电子内窥镜、三维内窥镜、胶囊式内窥镜，是否属于免于进行临床试验目录的产品(-06-04)

环氧乙烷（EO）残留限量的指标如何确定(-06-8)

申请髋关节假体产品注册，如何选择临床评价路径？如选择同品种临床评价路径，需 　　随着我国人口老龄化进程日益加快，加强对骨质疏松症危险人群的早期识别意义重大。双能X射线骨密度仪是目前临床最常用的骨密度测量方法，医生可结合其测定结果和相关临床因素诊断骨质疏松症并评估骨折风险[]。骨密度测量需要与参考数据库进行对比，但是目前我国尚无统一的国家层面的大规模流行病学调查的中国人群数据库。本文对此类产品参考数据库审评要求进行探讨。 　　一、产品概述 　　双能X射线骨密度仪的测量原理是利用不同组织对于X射线吸收不同的特性，获得高低两种能量的X射线穿过人体组织的衰减数据，进而计算出骨密度[2]。通常由高压发生器、X射线管组件、探测器、图像处理工作站、扫描架、患者支撑装置、激光定位器、附件（如定位垫）组成。 　　双能X射线骨密度仪按照测量部位可分为中轴骨（主要用于椎骨、股骨）和外周骨（用于前臂、跟骨）产品；按照双能产生方式可分为脉冲电压方式、双能曝光方式、恒稳电压方式、双能探测器方式；按照扫描方式可分为笔形束扫描、宽角扇形束扫描、锥形束扫描、窄角扇形扫描。 　　二、参考数据库 　　原发性骨质疏松症诊疗指南（）[]指出对于绝经后女性、50岁及以上男性，骨密度值降低等于和超过同性别、同种族健康成人骨峰值2.5个标准差为骨质疏松；其骨密度水平通常用T值表示，即相对于同种族同性别健康青年人参考数据库的计算值。对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，其骨密度水平用Z值表示，即相对于同种族同性别同龄人参考数据库的计算值。 　　由此可见，参考数据库是计算T值和Z值的重要工具。目前美国制造商多选用第３次美国国家健康和营养普查（ThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey,NHANESⅢ,NHANESⅢ）[3]参考数据库，日本制造商多采用日本骨代谢学会、日本骨质疏松症学会《原发性骨质疏松症的诊断标准（年版）》[4]参考数据库。我国目前尚无国家层面的参考数据库，国内制造商参考数据库建设成本太高，难以完成国家层面的数据收集，采用临床文献数据库也有局限性，因此多采用数学方法获取已上市产品的数据库。 　　临床对于参考数据库的选用存在争议。一种观点主张采用中国人参考数据库[5、6]，国内已有中国人群数据库相关研究[7-9]，部分产品已有中国人群参考数据库。临床专家建议构建中国人群参考数据库最低要求，成人数据库按照年龄（0岁一组）、性别、地区（南方、北方）分层构建，总例数例，儿童数据库考虑伦理问题不做要求。另一种观点认为我国采用的是WHO推荐的临床诊断标准，因我国尚无诊断标准和国家层面的参考数据库，所以可以采用WTO推荐的NHANESⅢ数据库[、0]。 　　综合各方意见以及临床实际使用情况，要求制造商应公布产品所用参考数据库，由医生自行选定参考人群。同时，建议制造商提供具有代表性的中国人群参考数据库[]：若采用专业杂志公开发表的参考数据库，应提供数据出处；若通过数据采集构建参考数据库，应提供数据采集的质控流程以及要求，包括操作者和采集设备相关要求；若采用已上市产品的参考数据库，应使用该产品的测量结果进行校准，明确校准公式或算法，并提供测量结果一致性的验证资料[2]。 　　参考数据库至少应包括样本数据来源、抽样方法、样本量、样本人群特征（如性别、年龄、身高、体重、民族、种族、地域等）、扫描部位（如腰椎、前臂等）、体成分测量结果（骨骼、肌肉及脂肪）、入排标准、参考文献等信息。 　　上市后若更新参考数据库，如扩充样本量等，应参照上述方法提供参考数据库构建等相关资料。 　　三、总结 　　目前，双能X射线骨密度仪中进口产品大多为中轴骨产品，并不断推出新功能，国产产品大多为外周骨产品，正在研发中轴骨产品。同时，考虑到参考数据库的重要性，呼吁相关部门加快构建基于大规模流行病学调查的中国人群骨密度参考数据库。

参考文献：[]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南()[J].中华骨质疏松和骨矿疾病杂志，,0（5）：43-.[2]李婵，李亮，陈志强.双能X射线骨密度仪技术进展综述[J].CT理论与应用研究，,23(5):77-.[3]KANISJA,MCCLOSKEVEV,JOHANSSONH,etal.Areferencestandardforthedescriptionofosteoporosis[J].Bone,,42(3):-．[4]SOENS,FUKUNAGAM,TOSHITSUGUS,etal.Diagnosticcriteriaforprimaryosteoporosis:yearrevision[J].Journalofboneandmineralmetabolism,,3(3):-.[5]中国老年学学会骨质疏松委员会.中国人骨质疏松症诊断标准专家共识(第三稿·版)[J].中国骨质疏松杂志,,20(9):-00.[6]TheInternationalSocietyForClinicalDensitometry.ISCDISCDOfficialPositionsAdult(Chinese)[EB/OL]. 　　自20世纪60年代Branemark教授创立骨结合理论以来,种植修复已成为牙列缺损及缺失的重要修复方法。因牙齿缺失，牙槽骨发生进行性骨吸收,导致患者骨量不足，这种情况一般常见于后牙区。受上颌窦和下牙槽神经的解剖位置的影响，后牙种植时植入较长的种植体会增加神经损伤、上颌窦黏膜穿孔的风险。临床上对牙槽骨高度不足的患者,使用常规长度植体时一般需进行骨增量手术增加牙槽骨高度。骨增量手术增长了患者治疗周期，增加了治疗费用，也增加植骨失败的风险，为患者增加更多痛苦。近年来，临床上尝试使用短种植体进行治疗，一定程度上可以避免骨增量手术，降低患者负担。 　　一、短种植体的定义 　　目前对于短种植体没有标准的定义，最初由Feldman[]提出，长度≤0mm的种植体可以称为短种植体；年的欧洲骨结合大会共识指出，长度≤8mm的种植体可以避免骨增量手术[2]。目前，FDA及国内的《种植体（系统）技术审查指导原则》中将＜7mm的种植体认为是特殊设计的种植体。 　　二、短种植体的临床表现 　　目前对短种植体植入患者进行随访研究后，结果显示短种植体也表现出较高存留率。 　　谭胜[3]选取了分别为70例患者植入两种系列的短种植体,其中植入下颌40颗,上颌50颗（≤8mm）。经2-24个月的观察,有88颗种植体骨结合良好,有2颗种植体在二期手术时松动脱落；李源莹[4]收集了58例患者，共植入25颗短种植体（≤8mm），在2.2±0.5个月的随访期内未见失败病例的发生。仲杰[5]对8名患者共34粒短种植体（≤8mm）进行5年后的回顾性研究分析，研究比较了使用3种不同种植体系统,不同的冠根比（C/I≤2和C/I＞2）的留存率，结果显示短种植体5年存留率为95.52%，不同种植体系统之间以及不同冠根比例的种植修复体之间的种植体存留率均不存在统计学差异（P0.05）。 　　万力[6]对25例植入超短种植体（＜6mm）患者进行回顾性研究,随访2个月28枚种植体存留率00.0%; 　　三、影响短种植体成功率的因素 　　3.冠根比 　　传统观点认为，冠根比是短种植体使用的限制因素。 　　冠根比(crowntoimplantratio，C/IＲ)是指牙冠顶部至牙槽骨与种植体颈部接触点之间的距离比上牙槽骨与颈部接触点至植体根部顶点间距离[7]。牙冠将咬合力通过种植体传递至皮质骨，如果存在过大或非轴向的咬合力，较大的冠根比使种植体颈部牙槽骨所受应力明显增加，加速边缘骨吸收，导致种植体脱落。 　　在种植体结构有限元分析研究中[8]，种植体轴向受力时，应力集中在种植体与中央螺钉、基台与种植体连接处，不同C/I时应力大小无显著差别；当非轴向受力时，随着牙冠增长，C/I增大，应力明显增大，在受侧向力时，增加牙冠高度可能会增加出现机械并发症的风险。 　　直径、上部修复体的设计等均能影响种植体的临床表现。 　　3.2直径 　　考虑到种植体长度不足的情况下，需要增加种植体直径以增加骨结合面积从而增加初期稳定性，且较宽的种植体有利于改善种植体颈部的应力分布。目前市面上的短种植体通常直径较大，直径一般≥4mm。 　　3.3上部修复结构 　　Clelland等[9]比较后牙区使用短种植体（4×6mm）分别支持单冠和联冠，发现相比于单冠修复，联冠修复的短种植体在负重后的2年和3年有明显更少的边缘骨吸收，且负载后的边缘骨水平无显著变化。有限元研究显示[0]，使用联冠修复可以均匀分布每个种植体颈部的应力。 　　四、短种植体的长期存留率研究 　　一般认为标准长度种植体失败集中出现在使用后6～8年，有研究认为，短种植体失败的高峰期在植入后4～6年，但目前的观察数据集中在5年内的留存率，5年以上的长期留存率仍需要继续研究，对于短种植体与常规种植体的长期留存率的比对，也需要进一步研究。

当使用本企业已上市同类器械的生物学试验报告替代申报产品的生物学试验报告时，需要进行哪些考量(-02-07)

（）申请人需确认试验报告中的受试同类产品与申报产品在材料化学组成、各组成材料比例、产品物理结构、表面特性、生产工艺、灭菌方法、原材料供应商及技术规范、内包装材料(如适用，主要涉及液体类产品、湿态保存产品)等任何可能影响生物相容性风险的因素均完全一致，并提供相关声明。 　　（2）若受试品与申报产品在以上所列可能影响生物相容性风险的因素中存在不一致的情况，则需提供充分的理由和证据支持所提交的试验报告适用于申报产品，必要时补充相应的生物学评价资料，如可沥滤物分析及毒理学风险评定资料、相关生物学试验项目的补充试验等。 　　（3）同类产品的生物学试验报告仅用于替代申报产品试验报告作为生物学评价的一部分，而不是替代申报产品的整体生物学评价报告。

关于医疗器械命名的思考及展望(-02-07)

医疗器械产品名称命名的相关工作由来已久，自《医疗器械监督管理条例（修订版）》（国务院令第号，以下简称“条例”）修订工作开始初期，原国家食品药品监督管理局就已着手开展相关工作，至今已有近0年历史。 　　随着年《条例》的发布，正式提出了医疗器械通用名称的概念；年发布实施的《医疗器械通用名称命名规则》（总局令第9号，以下简称“命名规则”）提出了对于通用名称的基本要求；当前，医疗器械命名的相关工作还在逐步开展过程中。 　　随着上述法规的发布实施以及相关工作的逐步开展，目前医疗器械监管工作对于通用名称提出较高的要求，无论是上市前审评、上市后监管还是对于生产企业而言，都面临着相当大的压力和一定的困难。现就医疗器械通用名称的意义、要求以及所面临的问题做如下分析，以期对医疗器械监管工作提供参考建议。 　　一、医疗器械通用名称的意义 　　医疗器械通用名称的概念来源于新修订的《条例》，但是对于医疗器械命名的思考由来已久，也是医疗器械行业及监管领域一直以来的需求。 　　通用名称的意义在于确保做到“同名同物、同物同名”。所谓“同名同物”，是指具有相同产品名称的医疗器械应当为同一类产品，不应出现几种完全不同的器械采用相同或相似名称的情况；而“同物同名”，是指相同种类的产品应当具有相同的名称，不应出现同一器械具有多个形式内容各异的名称。在日常工作中，前者所针对的问题相对较少见，只有极个别情况会出现，且通常不太会引起理解歧义或监管误区；后者所针对的问题则是一个比较普遍的问题，生产企业出于商业目的或其他考虑因素，往往希望给自己的产品别出心裁的命名，导致大量的同类产品实际上被赋予了不同的产品名称。 　　医疗器械通用名称如果能够顺利执行，那么在监管领域将会起到非常积极的作用。一方面，有助于增强审评、监管尺度的统一；另一方面，还能够有效的避免因商业目的而引发的不正常宣传手段。 　　二、当前工作进展和困难 　　《命名规则》及其实施通知的发布，要求审评机构在对医疗器械进行技术审评时对产品名称予以规范，现有已批准产品在延续注册时也必须符合通用名称的要求。 　　由于《命名规则》仅对命名工作提出了原则性的要求，并未给出标准化术语，因此在实际工作中审评人员也只能按照原则提出建议，而并没有可以参照的具体词条。这就导致命名工作存在相当大的难度。一方面，不同审评机构、审评人员对于同类产品的命名理解上存在差异，对于法规实施的尺度也会不同，因此针对相同产品可能会提出不同的规范要求；另一方面，不同的生产企业出于各方面的考虑，会按照各自的思路和策略来对产品进行命名，想尽一切办法来使得最终所获批的产品名称符合自身需要。这也使得《命名规则》的实施结果不彻底，产品命名仍然无法统一。 　　此外，还有很重要的一点，由于没有明确的术语集，审评机构和生产企业对于通用名称的确定常常存在分歧，并且各有道理。由于涉及到对已有产品名称的修改，对于生产企业而言可能导致各种各样的问题，因此生产企业通常对于这件事情持抵制态度。这对于审评机构而言，在实际执行时势必会受到不小的阻力，而对于命名方式的分歧也很难有解决办法，使得监管机构处于一种“难为无米之炊”的尴尬处境。 　　三、通用名称与商品名 　　医疗器械的产品通用名称监管，一定程度上借鉴自药品的监管方式，对于医疗器械的监管既有合理之处，也有不足。 　　药品监管之所以使用通用名称，是因为药品的成分相对确定，一个品种的药品就是确定的成分，不同成分的药品就是不同的品种，因此采用成分、化学式作为产品通用名称，能够有效的区分和识别药品的品种。但是对于医疗器械而言，同一种类产品的功能、结构等可能略有差异，不同生产企业所生产的同类产品更是各有特点，无法做到完全一致，这是医疗器械和药品相比的一个显著差异。因此，使用通用名称作为医疗器械的命名方式，而特征词又不是可以无限使用的，就必然会出现两个具有相同名称的产品存在差异的情况，这是不可避免的。不过，合理的命名方式、适当的核心词以及有针对性的特征词选取，能够使得上述差异最小化，基本实现医疗器械监管所需要的“同名同物、同物同名”。 　　关于“商品名”的来历也是源自于药品监管领域。药品名称监管涉及到“商品名”的概念，主要原因是由于作为药品通用名称的化学名过于晦涩难懂，不便于推广和使用（特别是面向普通民众的OCT类药物），因此需要一个通俗易懂但又不具有宣传误导因素的商业化名称来作为药品的“代号”。 　　《条例》修订前，医疗器械监管领域也存在商品名的概念，但由于医疗器械自身的特点与药品存在差异，其命名中虽然包含部分专业术语，但总体上还是常规易懂，这种情况下商品名也就不是必需使用的，因此很多产品在批准注册时并未体现商品名。加之旧法规体系下，生产企业对于商品名的理解也存在误区，导致注册产品的商品名五花八门，很多都不是商品名的概念。《条例》修订后，不再体现任何与商品名相关的监管条款，而是作为生产企业的商业行为对待。 　　四、与其他监管领域的关联 　　医疗器械产品名称不仅仅是医药监管领域的问题，它还涉及到卫生、招标、采购、市场等多方面，这就导致医疗器械命名和通用名称相关工作的开展和推进难上加难。 　　审评人员在日常工作中遇到通用名称问题时，生产企业给出的往往都是为了“迎合医保目录”或是“满足招标需要”等理由。虽然现行法规对于该问题已有了相应的解决办法，例如在延续注册的证书中备注原产品名称及注册证号等，但现有的解决办法仍然无法满足生产企业的需求。 　　五、未来的展望 　　当前，医疗器械命名指导原则的相关工作正在推进，通用指导原则和部分具体产品的指导原则已经发布，其他产品也都在起草或征求意见中。这些具体的指南文件对于《命名规则》的实施能够起到极其重要的作用，为医疗器械通用名称的确定提供了强有力的技术依据。 　　虽然医疗器械种类繁多，不同的医疗器械更是各具特点，指南和术语集固然是无法穷尽和涵盖全部产品，但是对于目前绝大多数产品都能起到很好的规范作用。不过，正是因为医疗器械的独特之处，使得该项工作的开展（特别是具体产品指导原则中命名术语集的确定）中面临相当大的困难：既要选择最准确的核心词术语，又要兼顾特征词的数量和选取难度；既要考虑涵盖全部医疗器械的种类和特点，又要从中选择最突出的特征词；既要保证术语的科学性，又要兼顾当前已注册产品的情况。 　　医疗器械命名监管的相关工作既繁琐又复杂，不仅仅需要各个不同监管领域人员合作完成，而且需要不断的推进和逐步的完善。

当前关于新型冠状病毒中和抗体检测试剂的几点考虑(-02-8)

引言 　　自年新型冠状病毒（以下简称新冠）被发现以来，新冠疫情在全世界持续蔓延，全球感染例数不断攀升。为有效应对疫情，世界各国都在加紧新冠疫苗的研发，到目前为止，美国、英国、中国、欧盟等国家和地区，已相继批准多个疫苗用于人群接种。 　　在疫苗临床有效性的评价中，疫苗保护效力（即评价接种疫苗后所预防疾病的发病率下降百分比）是最为关键的评价指标。同时，中和抗体的检测对于评价疫苗接种后人体免疫应答水平等也起到非常重要的作用。这里所说的中和抗体检测主要指基于体外培养病毒进行的中和试验。 　　伴随着疫苗的研究和上市，多家研究机构和生产企业致力于采用体外诊断试剂进行中和抗体检测的研究，且预期用途与疫苗有效性评价有关。体外诊断试剂能否进行中和抗体检测，能否用于疫苗效果评价等相关问题引发了行业高度的 　　一、新冠中和抗体的作用机制及主要类型 　　中和抗体是由病毒最外层的包膜或衣壳抗原刺激机体产生的一类能与病毒结合并使之丧失感染力的抗体。病毒侵入人体后，体内浆细胞会产生病毒特异性抗体，其中只有一部分是中和抗体。 　　中和抗体作用机制一般包括改变病毒表面构型；与吸附有关的病毒表位结合，阻止病毒吸附，使病毒不能侵入细胞进行增殖；与病毒形成免疫复合物，易被巨噬细胞吞噬清除；有包膜病毒的表面抗原与中和抗体结合后，激活补体，可导致病毒的溶解。 　　目前针对新冠病毒的中和抗体是研究的热点，不同的研究小组应用各种筛选方法筛选出大量针对新冠病毒的中和抗体，这些抗体大致可以分为以下几类： 　　.针对S蛋白的受体结合域（RBD） 　　针对S蛋白RBD的中和抗体可以与新冠病毒RBD区域结合，阻断RBD与ACE2受体结合，从而阻断病毒侵入人体细胞。针对RBD的中和抗体是人体产生的最主要、种类最多、对病毒阻断活性最高的一类抗体。 　　2.针对S蛋白的N末端域（NTD） 　　有些中和抗体针对S蛋白NTD区域，比如4A8等，能有效地中和新冠病毒。年月发表于CellResearch的一项研究显示，人体细胞上的酪氨酸蛋白激酶受体UFO（AXL）与NTD区域特异性结合，可能是潜在的病毒感染细胞的受体，此项研究结论可以部分解释NTD中和抗体能够有效中和新冠病毒的原理。 　　3.其他 　　有研究报道了多株针对S蛋白的中和抗体，但不能与RBD重组蛋白结合，也不识别NTD结构域，其中和机制还有待进一步研究。另有研究表明新冠肺炎康复者血浆存在能结合S2蛋白的抗体，相关研究报道较少。 　　综上，中和抗体阻断病毒感染可有多种途径；目前的研究证实，针对新冠病毒的中和抗体可能的结合位点涉及多个蛋白结构域，且不排除还有新的未被发现的结合位点。 　　二、中和抗体检测的“金标准” 　　中和抗体检测是疫苗研发和临床评价过程中重要的指标之一，中和抗体检测的实验室金标准是感染抑制试验，主要包括利用活病毒进行的蚀斑减少中和试验（plaquereductionneutralizationtest，PRNT）和通过检测细胞病变（cytopathiceffect，CPE）量来进行分析的微量细胞中和试验。这两种方法均使用定量的活病毒与不同稀释度的等量血清混合后，接种预先准备好的单层细胞，通过不同的指标评价细胞的病变程度评价中和抗体效价。采用体外培养的活病毒进行的中和试验反映的是人体血液样本中能够阻断病毒感染的总中和抗体的效价。 　　中和抗体检测方法需要经过严格的标准化过程和充分的性能评价，并通过确定适合的判断界值（Cut-off值），建立与病毒保护力之间的相关性，确定最低保护水平。例如已经较为成熟的流感疫苗、EV7疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰质炎疫苗等，均已建立了WHO认可的标准化的中和抗体试验，有相应的WHO标准品和推荐使用的标准毒株，并设定了明确的Cut-off值。其他疫苗，即使尚没有国际公认的参考方法，各疫苗厂商也需要建立相对标准化的中和抗体试验方法。 　　此外，对于新发突发烈性病毒性传染病来讲，由于活病毒株来源以及需在高等级生物安全实验室操作的限制，越来越多的实验室开始研发假病毒细胞培养的方法检测中和抗体，该方法中假病毒的膜蛋白结构与活病毒相似，且不需要高等级生物安全实验室，操作简便，结果判断客观；但该方法同样需要标准化且应与活病毒培养的方法进行验证。 　　专家广泛认为，以上PRNT、CPE和假病毒中和试验是病毒疫苗评价中最常用且最经典的三种中和抗体检测方法。方法学可靠，但需严格的标准化过程。 　　针对新冠病毒，国内外多个研究机构和生产企业都在致力于研究基于活病毒或假病毒的中和抗体检测方法，其中也包括WHO的专业实验室，但由于新冠疫苗研发的周期较为有限，相关基础研究仍然不够，加之突变株的不断出现，到目前为止还没有建立起标准化的中和抗体试验方法；各家机构建立的试验方法之间也存在不小的差异。 　　三、基于酶联免疫等方法的中和抗体检测试剂研发情况 　　目前，国内外很多科研机构和企业将中和抗体检测试剂作为研发方向，进行了很多探索。一般是基于单抗原表位或多抗原表位采用竞争抑制原理的酶联免疫法进行中和抗体检测。产品拟定预期用途与疫苗接种后有效性评价有关。 　　针对此类产品的研发和临床定位尚存在以下主要问题： 　　.试剂需要选择一个或多个抗原表位进行中和抗体检测，而抗原表位的选择决定了检测到的抗体是否中和抗体，以及能够起到保护作用的中和抗体是否都被充分检测到了。目前新冠病毒的基础研究尚不充分，中和抗体可能涉及病毒表面的多个蛋白结构域；且有研究表明在疫苗接种后的不同时间阶段，中和抗体谱可能会发生变化，例如中和抗体中RBD抗体和NTD抗体的比例可能发生变化；同时病毒抗原表位的变异频频出现，且规律尚不明确。因此，无论是单个表位还是多个表位的检测产品，均不能确保覆盖所有中和抗体。且不同的疫苗在工艺路线上的差异，导致产生的中和抗体也不同，这些差异带来的不确定性使得试剂在中和抗体表位的选择上很难达到很好的代表性和覆盖程度。 　　2.体外检测中和抗体的浓度值与疫苗保护效力的相关性尚缺乏充分的临床证据，无法建立可靠的Cut-off值。在没有可靠的Cut-off值的情况下，试剂检测结果很难用于描述疫苗的保护力，不能给临床提供有明确价值的判断和结果提示，即阳性不代表一定有保护力，而阴性或弱阳性也不能说明一定没有保护力。 　　现阶段已经有一些正在研究的项目，试图采用建立的体外诊断试剂与体外培养活病毒的中和试验进行对比研究，从而建立一个有效的Cut-off值，确立体外诊断试剂检测中和抗体的性能。但是，此类研究中所采用的对照方法“体外培养病毒的中和试验”尚且没有建立公认的标准化方法，因此比较研究的结论缺乏可溯源和可协调一致的基础。 　　可见基于现阶段的研究情况，体外诊断试剂检测中和抗体无论是在方法学的标准化方面还是Cut-off值建立方面都缺乏充分的研究和论证。 　　3.体液免疫并不是疫苗接种后产生保护力的唯一途径，除了中和抗体（体液免疫）之外，细胞免疫等其他免疫途径也同时发挥作用。因此接种疫苗后中和抗体滴度水平低或者检测阴性，并不能明确得出没有保护力的结论。对疫苗保护力的评价应结合体液免疫与细胞免疫等进行综合判断。 　　4.疫苗评价是从群体的角度判断能否实现一定的保护率，从传染病防控的角度证明疫苗能够有效阻断病毒的传播，而不是针对每一个个体判断疫苗是否有效。保护力的研究结论来自疫苗上市前及上市后大规模的临床研究数据。因此在没有充分数据支持、且新冠疫苗免疫机理研究及中和抗体中和机制研究尚不透彻的情况下，针对疫苗接种个体进行中和抗体检测，既不能给疫苗评价提供有效的支持，也不能给接种者个体提供有效的信息，不具备显著的必要性。 　　四、小结 　　综上，在疫苗研发和有效性评价的过程中，各种中和抗体检测替代方法的科学研究值得鼓励；但是，作为体外诊断试剂管理的产品上市，应当建立在充分的基础研究成果和充分的临床证据的基础上，应当符合法规规定的定义和用途。

26对于PET/CT产品，PET部分环数不同而存在不同配置，是否可以作为同一个注册单元申报(-02-26)

参照PET/CT指导原则，PET部分探测器环数不同，建议划分为不同的注册单元。

评估体外诊断试剂的检出限（LoD）时，如果不同批次试剂的LoD结果不同，该怎么办(-02-26)

检出限（LoD）是体外诊断试剂的重要性能指标，一般需采用三批试剂进行LoD研究，如果不同批次试剂的LoD结果不同（一般应无显著差别），取最大值或更高值作为该试剂声称的LoD，以确保各批次试剂均符合声称。

可降解镁金属骨科植入物注册技术审查要点探讨(-02-26)

一、前言 　　镁元素是人体新陈代谢的必需元素，在骨科领域是骨生长代谢的必需元素，镁的缺乏会引起骨吸收和骨质疏松。作为人体内的第二大阳离子元素，60%的镁存在于骨骼中。成人每日推荐摄入量为mg，多余的通过尿液排出。镁金属的密度为.74-.84g/cm3，弹性模量4-45GPa，相对于现在临床上应用的不锈钢钛合金等惰性金属材料，其密度和弹性模量更接近人体骨组织。这些性能为镁金属作为骨科植入物打下了良好的基础。 　　同时镁金属可以和体液发生化学作用，通过腐蚀逐步降解为离子状态，避免了部分植入产品二次取出的风险。因此近些年可降解金属研究是一个热点，生物可降解金属材料文献数量迅速增长。而我国-年生物可降解金属材料相关文献被引总数全世界遥遥领先，说明我国部分自主创新材料和产品已经达到甚至领先国际水平。

对产品已上市情况进行梳理，目前国际市场上取得CE认证的有MAGNEZIX螺钉（德国SyntellixAG）、RESOMET/K-MET螺钉（韩国UI）以及高纯镁螺钉（中国宜安科技股份有限公司）。国内市场上高纯镁螺钉（中国宜安科技股份有限公司）已经进入临床试验，MAGNEZIX螺钉（德国SyntellixAG）通过了创新产品审批。相对于我国的材料和产品研发情况，产业化进程目前进行较缓慢。为了解决转化过程中的各种问题，提前应对医疗器械领域新技术、新材料，促进新材料转化，药监局推进了《医疗器械监管科学研究》，科技部也支持了国家重点研发计划《新型医用金属材料及植入器械产品标准及其审评科学基础研究》YFC，来研究医疗器械新材料在合成、加工过程的风险因素，建立医疗器械新材料新工艺风险控制接受标准体系、非临床风险体外模拟判定体系，促进我国医疗器械新材料新技术的转化，加快抢占全球生物制造技术和产业发展制高点。

　　针对现阶段可降解镁金属骨科植入物市场研发情况，本文主要以镁金属接骨螺钉产品为例，基于临床需求和风险防控对产品设计研发 　　二、审查 　　临床上对于骨科植入物的需求，镁金属骨科植入物要具备以下三点：.生物相容性好，无毒副作用；2.可降解，避免二次手术取出；3.力学能够满足使用部位要求。镁金属作为可降解材料区别于惰性金属材料的主要风险点在于：.降解产物的生物相容性；2.降解速率快，力学性能与骨组织修复速度不匹配。因此在审评的时候既要满足临床上的要求，又要把控镁金属的风险。下面从这几个部分进行介绍：.材料基础；2.生物相容性，3.产品力学性能；4.动物实验；5.生产工艺；6.包装和货架有效期。 　　.材料基础表征 　　（）化学成分：应规定材料各元素的标称含量并确定可接受的公差范围，以确保同一批次和不同批次材料性能的一致性。化学成分除镁元素外，包含杂质元素和合金元素，杂质元素是材料不可避免的，对产品性能有害的，如Fe、Cu、Ni等，需严格控制其浓度；合金化元素，是人为添加的用来改善镁金属力学性能、腐蚀性能和生物学性能的，例如添加稀土元素改善力学和耐蚀性，添加Sr促进骨修复等，应明确添加合金元素的原因和含量选择依据。 　　（2）材料显微组织：材料力学如强度、韧性、延展性，耐蚀性如腐蚀速率、腐蚀形貌等都与微观组织有很大关系，进而影响生物反应。应 　　（3）缺陷研究：提供材料制备过程中缺陷控制及检验研究资料，表面缺陷可采用目视检查及显微镜检查，材料内部缺陷可采用超声或射线进行无损检查。 　　（4）材料力学性能：镁金属材料力学性能应能够保证植入物产品临床服役期间的支持性功能。考察材料的拉伸（弹性模量、拉伸屈服强度、抗拉强度、断裂延伸率）、压缩（弹性模量、压缩屈服强度、抗压强度、压缩变形量）、弯曲（抗弯强度、挠度）和硬度特性，提供性能指标接受限值及其确定依据，并提供材料性能稳定性研究资料。 　　（5）降解性能：镁金属的重要特性是体内可降解性能，通过腐蚀分解并逐步被人体吸收代谢，因此材料的降解性能是重点考量的内容。可参照GB/T.5《医疗器械生物学评价第5部分：金属与合金降解产物的定性与定量》和ASTMF3《StandardGuideforinvitroDegradationTestingofAbsorbableMetals》进行镁金属植入物降解性能的体外研究，选择合适的降解实验方法对以下内容进行考量：降解产物成分、浓度、pH，第二相降解状态，降解速率，降解均匀性，应力作用，产品机械性能维持等随降解时间的变化趋势，体外降解实验应反映出产品在整个降解过程中（完全降解或者降解稳定状态）的降解性能参数特征。 　　体外测试是了解腐蚀行为重要的第一步，但是不能替代体内实验。浸泡和电化学测试方法都适合于比较不同金属成分或批次间的变化，但不能提供体内腐蚀速率的准确估计，建议在动物实验中设定降解的观察指标。 　　2.产品机械性能 　　结合申报产品的临床使用以及预期失效模式，进行产品机械性能研究，需考量降解过程中的损失，并提供最差情况的确定依据和测试结果的可接受依据。如镁骨内固定螺钉，需考虑螺钉的断裂扭转性能、旋动扭矩、轴向拔出、自攻等性能等。 　　3.生物学评价 　　根据GB/T.《医疗器械生物学评价第部分：风险管理过程中的评价与实验》选择生物学评价路径并实施生物学评价。根据目前材料上市情况，应该进行全项生物学实验，至少包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、溶血、（亚）慢性全身毒性、遗传毒性、骨植入、热源、内毒素、毒代动力学（适用时）试验。 　　对于可降解镁金属植入物产品，在生物相容性试验中，需要考虑镁金属降解产物对试验系统的影响。应对浸提液成分、浓度、pH等进行分析测定，浸提液中降解产物浓度应考量体外降解实验中降解产物浓度最大值以及临床产品最大用量，并提供最差情形的确定依据。注意浸提液的外观、颜色、透明度或颗粒物的存在。如对浸提液进行过滤、稀释、调节pH和渗透压等，应该在生物相容性风险评定中进行论证。 　　需提供申报产品热原试验、细菌内毒素试验。 　　4.产品的灭菌、包装和有效期研究 　　根据镁金属易腐蚀的特点选择合适的包装，并抽真空或充保护气体，同时应与灭菌方式相适应。货架有效期研究应重点考量产品是否有腐蚀现象。 　　5.临床前动物实验 　　为观察镁金属骨科植入物的体内降解性能、代谢转归和局部组织反应、骨长入效果等，建议使用适当的动物模型进行动物实验。产品定型前考虑到动物福利和成本，可采用小动物模型进行作用原理、可操作性、安全性等方面的验证，产品定型后可采用大动物模型进行研究。对于可降解产品，可根据体外降解试验评估产品的降解时间，以确定观察期，其观察期通常设置三个时间点：没有或仅有少量降解、降解过程中（建议包括降解达到或超过50%质量损失的时间点）、组织反应达到稳定状态或产品几乎完全降解。各观察时间点选择合理地影像学（气囊、骨组织修复、植入物降解）、组织病理学、组织形态学以及新生骨生物力学性能指标等。对体内完全降解持续时间较长，结合已有的阶段性动物实验结果能够充分说明产品的安全性和初步可行性的前提下，可开展首次人体试验，但在开展临床试验的同时需继续完成动物实验。 　　6.生产工艺 　　生产工艺原理和过程（如对真空度的控制、工业纯镁中各元素的蒸汽压差异、2次纯化、合金熔炼方法、挤压速率等）影响材料的成分组成、微观结构，进而影响产品的力学性能和腐蚀性能等，应提供相应的质控资料。对于镁金属易腐蚀的特性，应 　　7.产品风险管理资料 　　根据YY/T-附录E，表提示性列举了可降解骨科植入物可能存在危险的初始事件和环境，由于产品功能、结构和适用范围的不同，申请人还应根据自身产品特点及同类产品临床上的不良事件确定其他危险（源）。针对产品的各项风险，应采取控制措施，确保风险降低到可接受的程度。

表初始时间和环境示例

通用类别

初始事件和环境示例

不完整的要求

设计参数不恰当：产品合金元素选择不当，导致生物相容性差、降解快或机械性能不足

性能要求不恰当：性能参数与实际需求情况不匹配，例如接骨螺钉拔出力弱，旋入阻力大、腐蚀快等

制造过程

制造过程的控制不充分：冶金工艺、机加工过程和后处理控制不当，材料缺陷，微观组织不均匀，内应力高。

运输和贮存

不适当的包装或环境：包装防护不当，运输和贮存过程中损坏、污染或无菌失效；环境中含氧量和水分高导致镁金属腐蚀。

清洁灭菌

未按照清洁和灭菌工艺验证参数进行：加工助剂、清洗液残留导致镁金属腐蚀或化学物质引发炎症；灭菌方式选择不当，镁金属腐蚀或无菌水平达不到要求。

处置和废弃

提供的信息不充分或使用错误：能否与其他金属植入物配合使用或体内有其他植入物的影响应给与提示

人为因素

缺少必要的警告说明；使用不适当的产品规格；操作说明过于复杂或简单，不易懂。

由缺乏技术的/未经培训的人员使用：使用者/操作者未经培训或培训不足

　　8.说明书和标签样稿 　　镁金属与其他金属配合使用可能会产生电偶腐蚀，改变产品临床预期的降解速率，因此说明书中应在说明书予以明确是否能与其他材料配合使用并提交支持性资料。对于体内含有其他金属植入物的患者，应进行警示。 　　三、总结 　　新材料的转化伴随着挑战和机遇，可降解镁金属骨科植入物的转化过程中需不断建立新方法、新工具、新标准，破除旧标准的不实用性，探索新的监管道路，实现产品的风险精准控制，加速我国新材料产业化进程。参考文献[]赵杰，等。材料导报，,34：-[2]YufengZheng,etal.MaterialsScienceandEngineeringR,,7:-34[3]HofstetterJ,etal.CorrosionScience,,9(feb.):29-36[4]LiuY,ZhengY,etal.AdvancedFunctionalMaterials,,29(8):.

采用同品种或临床试验路径进行临床评价的产品，审评中如已列入发布的豁免目录，申请人补充资料时是否可变更临床评价路径(-03-05)

医疗器械临床评价的技术审评工作基于企业提交的临床评价资料开展。在审医疗器械采用同品种临床评价或临床试验路径进行临床评价的，如在申请人提交注册申报资料后，申报产品列入正式发布的《免于进行临床试验医疗器械目录》，申请人在补充资料时可根据其需要，通过《免于进行临床试验医疗器械目录》路径完成临床评价。此种情形下，考虑到补充资料中的临床评价资料与首次递交时相比，发生较大变化，申请人可充分利用发补后咨询和预审查等沟通交流路径，与审评人员进行充分沟通。

体外辅助生殖用液类产品是否可选择同品种临床评价路径开展临床评价(-03-2)

部分体外辅助生殖用液类产品已进入《免于进行临床试验医疗器械目录》，不在该目录的体外辅助生殖用液产品，建议结合申报产品实际特点及可提供的支持资料情况，选择合适的临床评价路径，包括临床试验和同品种临床评价路径。如企业拟通过同品种临床评价路径路申报注册，可考虑如下情况后进行综合评价： 　　、考虑到体外辅助生殖用液类产品组分多样，在针对组分进行对比时，如选定的单一同品种产品组分不能覆盖申报产品的所有组分，可以考虑增加同品种器械，以支持单一同品种未能覆盖的申报产品组分。 　　2、对于生理盐成分、能量底物、酸碱缓体系、氨基酸、人血清白蛋白、抗生素等常见基础组分浓度的差异，如无法获得同品种各组分浓度，且以上成分浓度差异对安全、有效性的影响可通过性能指标的对比体现，如pH值、渗透压、杂质限量、使用性能指标、鼠胚试验等指标的对比，可不提供浓度对比信息。与预期用途相关的特殊功能性组分需提供浓度对比信息，并评价差异性对安全有效性的影响。 　　3、进行同品种临床评价时，使用临床文献数据、临床经验数据时应注意评价指标应能反映产品的临床用途，体现产品相关的临床结局，如包含受精率、卵裂率、囊胚率、着床率、妊娠率等适用的指标。

超声软组织切割止血设备在进行电磁兼容试验时，可否选择一个型号的刀头作为典型型号(-03-9)

普通的超声刀头（不包含换能器）仅传导声能，不传导电能，理论上对电磁兼容性能没有影响。有些超声刀头为了识别一次性使用、收集刀头工作参数等功能，刀头内带有芯片，需要进行供电，对电磁兼容性能可能有影响。对于不带有芯片，不传导电信号、电能的超声刀头，可以选择一个型号刀头进行检测。

脊柱内固定钉板系统产品注册单元应如何划分(-03-9)

脊柱内固定钉板系统产品用于脊柱内固定，一般由固定板和螺钉组成。不同入路方式的产品应划分为不同注册单元，如前路和后路。不同脊柱节段的产品应分为不同的注册单元，如颈椎和胸腰椎部位。若产品组成部件材料不同,但作为整体组配或组合使用的产品可按同一注册单元申报。系统中起主要功能作用的部件材料（如：板）不同，应划分为不同注册单元。

申报产品所含的脚踏开关通过蓝牙与其他组成部分连接并实现遥控功能，是否需要考虑网络安全(-03-29)

蓝牙遥控功能属于电子数据交换，应考虑网络安全相关风险,参照《医疗器械网络安全技术审查指导原则》要求提交相应资料。

药物洗脱球囊扩张导管的药物涂层完整性应提交的申报资料有哪些(-03-29)

　.在研究资料中建议选择药物及载体的不良溶剂作为介质，测终产品在血管模型中模拟输送、扩张、回撤后介质中的释放的微粒计数。包括临床试验用批次与性能研究所用批次的测试数据。 　　2.在技术要求中建议制定药物涂层完整性项目，结合多批次多样本的测试结果确定该项目指标的合理性，临床试验用批次与性能研究所用批次验证结果应保持一致性。

体外诊断试剂包装规格的变更申请，需要提交什么资料(-04-2)

　　体外诊断试剂包装规格发生变化，应详细描述变更前后包装规格的差异，根据具体差异，识别所有相关的潜在风险，并针对这些风险因素进行分析和验证。例如（）变更前后包装规格的反应形式（如毒品类检测产品）、反应膜条大小（如PCR扩增杂交法产品）存在差异，应提交变更后包装规格的分析性能评估资料；（2）变更前后包装规格的装量和容器发生显著变化，导致其蒸发、损耗等风险增加，应考虑产品的货架有效期、使用稳定性及校准频率等是否发生变化。

27采用光学跟踪和/或电磁跟踪技术，用于引导经皮置针或跟踪导航手术器械的手术导航系统是否必须提供基于临床试验的临床评价资料(-04-2)

此类产品是否需要开展临床试验可结合产品的临床功能、适用范围、现有非临床验证的充分性以及境内已获准上市产品的情况等方面综合判定。例如以下两类产品可考虑采用同品种对比路径开展临床评价。 　　一是患者术前影像引导胸腹部的经皮置针（包括活检针、消融针），一般包含持针机械臂，机械臂可按照医生确认的置针路径完成置针的功能。 　　二是跟踪导航手术器械，根据患者术前影像引导医师实施外科手术操作，不包含机械臂，一般包含术前对手术器械的入路规划、多模态影像配准/融合功能。 　　建议在充分对比与分析，申报产品与同品种产品在临床功能、性能参数等方面异同的基础上，考虑提供台架实验、动物实验、同类产品临床文献等资料论证产品的安全有效性，必要时也可考虑提供符合相关管理要求的尸体实验数据。

对于动物源性的医疗器械产品，一定要在有资质的实验室开展病毒灭活验证吗(-04-6)

不同的动物来源、生产工艺以及适用范围的产品，风险各异。对于一些常见的病毒灭活工艺，如有机物、射线、强酸等，其过程和方法相对成熟，可参考的文献资料也很多，没有必要逐一进行实验室验证，可考虑参考生物学评价、免疫原型评价、临床评价等方式，采用文献、历史数据等替代。 　　关于资质问题，目前医疗器械法规并无相关规定。

脊柱内固定钉棒系统产品注册单元应如何划分(-04-6)

脊柱内固定钉棒系统产品用于脊柱内固定，主要由连接棒和螺钉组成。不同入路方式的产品应划分为不同注册单元，如前路和后路。不同脊柱节段的产品应分为不同的注册单元，如颈椎和胸腰椎部位。若产品组成部件材料不同,但作为整体组配或组合使用的产品可按同一注册单元申报。系统中起主要功能作用的部件材料（如：棒）不同，划分为不同注册单元。

超声软组织切割止血设备，如主机、换能器可配合非本注册单元内的其它超声刀头，申报资料有何要求(-04-25)

首先，建议可配合使用的超声刀头与主机、换能器作为同一个注册单元申报。其次，虽然申报注册的产品组成中不包含超声刀头B，但是申请了“主机+换能器+B刀头”的配合使用，需要证明配合使用的安全有效性；需要在产品技术要求中明确配合使用的性能指标并提交检验报告；还需要提交其他与配合使用相关的资料，包含但不限于：量效关系、动物实验、临床评价资料等。由于B刀头不在产品组成中，与配合使用无关的物理性能（夹持力等）、化学性能、生物相容性、包装有效期研究资料不需要提交。

体外诊断试剂临床试验资料首次提交及补充资料签章注意事项(-04-25)

体外诊断试剂注册临床试验资料中，由临床试验机构出具的所有文件均应由临床机构盖章，包括但不限于：临床方案及其附件、临床试验报告及其附件，尤其应注意作为报告附件的说明书、简历、测序资料等应与报告作为同一份文件提交，并应有清晰的签章，包括骑缝章。 　　临床试验补充资料同样适用于以上要求，如针对发补意见需由临床机构进行补充说明、补充临床数据、修订分报告内容等情况，同样应由临床机构盖章确认。

通过临床试验路径开展临床评价时，指导原则中要求除提供境外临床试验数据，仍需在中国境内开展临床试验，申请人是否需开展临床试验(-04-30)

《接受医疗器械境外临床试验技术指导原则》第五条中已明确“若特定医疗器械的技术审评指导原则中含有对其临床试验的相关要求，该器械境外临床试验应考虑有关要求，存在不一致时，应提供充分、合理的理由和依据”。因此，若申请人已经按照《接受医疗器械境外临床试验技术指导原则》提交了符合伦理、依法、科学原则的临床试验数据，且充分考虑了技术审评要求的差异、受试人群的差异、临床试验条件差异，可不在中国境内额外开展临床试验。

医疗器械注册电子申报信息系统数字认证（CA）证书申领的系列问答之七(-05-4)

现阶段CA证书审核和发放方式？

答：现阶段纸质资料审核和CA发放为邮寄办理，无需现场办理，CA证书信息变更和补办业务涉及审核、发放的，同样执行邮寄办理，具体操作流程见我中心网站《关于调整医疗器械注册电子申报信息化系统数字认证(CA)证书业务办理方式的通告》（年第2号）。现阶段CA审核通过后为何需预约？ 　　答：申领人收到申请资料审核通过的短信后，登录“医疗器械注册企业服务平台”（ 　　答：自年3月5日起，境内主文档所有者或者进口主文档所有者委托的中国境内代理机构申领CA时需同时准备拟在主文档登记平台提交的《医疗器械主文档登记申请表》，经申领人盖章后与营业执照一同上传至“CA证书申领”模块“.5企业营业执照副本扫描件”处。

X射线类放射诊断设备用辐射防护附件，是否可以和诊断设备一起申报(-05-20)

X射线类放射诊断设备使用时进行辐射防护的附件，如防辐射衣、防辐射帽、防辐射裙、防辐射围领、医用射线防护眼镜等，用于进行放射诊断时对人体的防护。该类防护附件通常和有源设备无电源连接和其他物理连接，分类目录中单独作为医疗器械管理，建议单独申报。不可拆卸的附件除外。

体外诊断试剂提交伦理文件与临床试验方案的注意哪些事项(-05-28)

　　体外诊断试剂临床试验资料中应提交临床试验执行的方案及与之对应的同意开展临床试验的伦理委员会书面意见。 　　由于临床试验方案的变更，可能存在多个版本号，提交申报资料时应注意以下原则： 　　如临床试验方案的变更发生在临床试验正式开展之前，应提交临床试验最终执行的版本号的临床试验方案，以及该版本号方案对应的伦理委员会书面意见。 　　如临床试验已经开始，过程中发生方案变更，应将变更前后版本的临床方案及其伦理文件一并提交，并明确说明方案变更的原因及其对已开展的临床试验的影响。 　　应当注意，临床试验之前应充分研究方案的科学性、合理性、可行性及合规性，制定方案并严格执行；临床试验过程中非必要原因不得随意对方案进行更改。

注册申报过程中的新型冠状病毒核酸检测试剂应如何进行变异株检出情况的评价(-05-28)

为满足疫情防控的需要，对于所有新型冠状病毒核酸检测试剂，企业均应持续 　　根据产品检测的基因位点、引物、探针的设计情况，及病毒的变异情况进行生物信息学分析。当发现变异株有可能影响产品检测时，应采用包含相关变异序列的真实临床变异株或人工合成样本进行进一步的试验验证。采用人工合成样本进行试验验证时，应对产品所有适用样本类型，分别进行稀释研究。研究应至少包含最低检出限和精密度。研究方法请参考《新型冠状病毒核酸检测试剂注册技术审评要点》。 　　如评价表明申报试剂对变异株会发生漏检，建议修改产品设计，并重新进行产品评价。

28一次性使用电子内窥镜、三维内窥镜、胶囊式内窥镜，是否属于免于进行临床试验目录的产品(-06-04)

免于进行临床试验目录中所述各内窥镜仅限于常规设计的产品。一次性使用电子内窥镜（包括整体为一次性使用、仅插入部为一次性使用的组合式内窥镜）、三维内窥镜和胶囊式内窥镜，均不属于免于进行临床试验目录的产品。

环氧乙烷（EO）残留限量的指标如何确定(-06-8)

申请人可参考相关标准中对于单件/套器械EO残留限量指标。若参考GB/T.7-中允许限量，申请人应考虑产品实际使用时多器械联用情况，并结合产品EO残留量实际控制水平，制定单件/套产品符合要求的环氧乙烷残留限量，并提供相关依据。

申请髋关节假体产品注册，如何选择临床评价路径？如选择同品种临床评价路径，需 　　髋关节假体进行同品种临床评价时，需符合《医疗器械临床评价技术指导原则》的适用部分，建议 　　.同品种产品的选择 　　尽量选择适用范围相同、技术特征与申报产品相同或尽可能相似的境内已上市产品作为同品种产品。如果选择的同品种产品与申报产品差异较大，则需提供更多的科学证据论证二者差异不对产品安全有效性产生不利影响。鼓励申请人选择同品种产品时，对已上市同类产品进行全面调研。 　　2.申报产品与同品种产品的对比 　　需明确申报产品和同品种产品的范围相同和技术特征，详述二者的相同性和差异性。 　　3.同品种产品临床数据的提供 　　申请人需明确临床数据与同品种产品的相关性。建议申请人提取临床文献中的关键要素，以便于后续数据分析。 　　4.差异部分科学证据的提供 　　根据申报产品与同品种产品的具体差异，需提交恰当的科学证据，如申报产品的非临床研究资料和/或临床数据，包括可代表申报产品的非临床研究资料和/或临床数据。

植入式心脏除颤器及同类产品关于GB.2-引用的相关问题(-06-25)

植入式心脏除颤器及同类产品在产品技术要求已引用GB.和YY.6标准的情况下，尽管植入式心脏除颤器具有起搏功能，但因YY.6中已充分考虑到了植入式心脏除颤器所具有的起搏功能并作出了相应规定，所以无须引用GB.2标准。

骨科及口腔植入器械，变更注册增加灭菌方式，需要进行哪些检测(-06-25)

通过许可事项变更注册增加灭菌方式，需要提交相应灭菌验证资料并进行无菌性能检测。若因增加灭菌方式而引起其他性能改变的情况，均应进行检测。如新增环氧乙烷灭菌方式，则须增加无菌检测项和环氧乙烷残留量检测项。

细胞毒性评价定量法、定性评价的选择原则及优先推荐顺序(-07-09)

细胞毒性的定量评价可以客观地对细胞数量、蛋白总量、酶的释放、活体染料的释放、活体染料的还原或其他可测定的参数进行定量测定，不易受到试验者主观因素的影响，具有相对高的灵敏性且有明确判定限，目前MTT定量法是国内普遍应用的方法。相对而言，细胞毒性的定性评价具有更多的评价者主观性，更适合筛选用途。另外，实际测试中存在定性评价与定量评价的结果并不一致的情况（如受试样品浸提液存在使培养基吸光度出现较大变化的物质等）。因此目前推荐以定量评价法为基础，必要时辅以定性评价。

何种情况下临床试验中对比方法检测可以委托第三方机构/实验室(-07-09)

在体外诊断试剂的临床试验中，所有检测试验原则上应由承担临床试验的机构完成。如果对比方法采用实验室检测参考方法，且这些方法并非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，大部分临床试验机构不具备相关检测条件，则对于确无相关检测条件的临床试验机构可将此部分试验委托给专门的、具备相应检测资质的实验室进行检测，由临床试验机构对检测结果进行认可。例如核酸序列测定和GC-MS/MS试验属于上述情形。但是如果对比方法是临床检验常规方法，如：一般病原体分离培养、微量肉汤稀释法（用于体外抗生素药敏试验）等，虽然试验操作较为复杂，需要具备专门的实验室条件和检测技术，但仍应由临床机构完成试验，不宜委托第三方实验室进行试验。为了保证临床试验的质量可控性，应选择有能力承担相关试验的临床机构开展临床试验，在临床试验过程中应对相关试验进行严格的标准化操作，并进行机构间和操作者间的一致性评价。

产品的标称工作电压为00-V，但行业标准规定“设备应在交流V±22V范围内正常工作”，应如何进行测试？(-07-5)

首先明确，上述标准相关条款考虑因素的出发点，是为了解决产品在中国使用时可能出现电压波动的情况下，仍然可正常工作。其次，产品标称的电压范围只是宣称可以支持的额定电压，和前面所述的并不是同一层面的问题，二者不存在矛盾。因此，对于问题中所述情况，应按照产品实际设计情况申报注册，标称电压范围应以实际设计参数00-V为准，同时仍然按照标准的要求在V±22V范围内进行检测。

增材制造口腔修复用激光选区熔化金属材料的热处理工艺应考虑哪些内容？(-07-5)

需先明确产品的热处理工艺方法及热处理参数，并对热处理方法的适宜性进行评估及验证，明确热处理参数（包括升温时间、保温温度、保温时间等）确定的依据及热处理后结果的可接受性准则。

国家标准品、参考品发生何种更新，体外诊断试剂延续注册时需要提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告(-08-06)

根据中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）对体外诊断试剂国家标准品、参考品的管理，国家标准品、参考品的批号是由“品种编号（6位数字）+批号（6位数字）”组成，在中检院官方网站对外公布，可查询。国家标准品、参考品的更新包括“换批”与“换代”两种情况，其区别在于：“换批”是为了保证国家标准品、参考品供应量而制备的新批次，国家标准品、参考品的设置、量值和性能接受标准均未发生变化，品种编号不变，仅批号发生变化；“换代”则表明国家标准品、参考品整体发生变化，其设置、量值或者性能接受标准均可能发生改变，品种编号和批号均发生变化。

　　若体外诊断试剂产品前次注册时已提交符合国家标准品、参考品要求的检验报告并获得批准，批准后若国家标准品、参考品发生“换代”更新，则注册人在下一次延续注册时应当提供产品能够符合“换代”后国家标准品、参考品要求的检验报告。若国家标准品、参考品仅发生“换批”更新，则注册人在下一次延续注册时无需提交产品符合“换批”后国家标准品、参考品的检验报告，但应当在注册申报资料中对延续注册产品符合国家标准品、参考品的情况进行说明。

29含软件的医疗器械变化新增临床功能，注册人认为该变化属于轻微变更，是否可不作为发布版本体现(-08-20)

不能。临床功能变化应属于软件重大更新，当生产企业规定的软件版本号命名规则无法清晰区分重大软件更新和轻微软件更新时，遵循风险从高原则，在中国境内的软件发布版本号应体现变化。例如：生产企业制定的软件版本号命名规则为X.Y.Z，其中X代表重大更新，Y代表轻微更新，Z代表纠正；而临床功能变化在Y字段体现，则软件发布版本号应确定为X.Y。

体外诊断试剂各项分析性能评估过程中是否可对样本进行多次重复使用(-08-20)

体外诊断试剂分析性能包括准确度、精密度、检出限和特异性等多项内容，需根据各项性能的具体要求，纳入不同来源、型别、浓度及其他特征的样本，以充分评价产品的各项性能，所以各项分析性能的评估过程中应尽量避免样本的重复使用。

产品由符合YY.附录B临床使用证明可接受材料制成，是否可在提交注册资料时以豁免生物学方式提交生物学资料(-08-27)

生物学评价不能豁免，可通过等同性比较，证明申报产品与已上市产品具有相同的生物相容性，从而确定申报产品的生物学试验的减化或免除。对于符合YY.附录B的材料，仍需通过等同性比较，如论证生产过程是否引入新的生物学风险，两者的生产过程（加工过程、灭菌过程、包装等）是否相同，因为生产过程也可能会引入新的有害物质（灭菌剂、加工助剂、脱模剂等残留物），若经评价，生产过程不引入新的生物学风险，则可认为豁免生物学试验。

已注册产品未在规定时间内申请延续注册，申请产品注册时，临床评价可否选择原注册产品作为同品种产品完成临床评价？临床数据应如何提供(-08-27)

此种情形下，可选择原注册产品作为同品种产品，完成临床评价。同品种对比主要 　　例如，核酸检测试剂临床试验时应注意：样本采集方法符合说明书要求；样本保存时间应在声称的样本有效期内；应采用临床原始样本进行临床试验，提取的DNA或RNA核酸不视为原始样本；应采用试验试剂和对比试剂各自产品说明书声称配套的核酸提取/纯化试剂、样本保存液（如适用）；如产品说明书对提取的核酸纯度和浓度等有要求，应满足各自产品说明书的相关要求等。

医美相关产品问题答疑(-08-30)什么是热玛吉？热玛吉的作用原理是什么，能起到什么作用？有什么风险？ 　　答：“热玛吉”一词来源于英文“Thermage”的音译，最早是一家美国医疗器械公司“THERMAGE,INC.”（后来SOLTAMEDICAL,INC.公司的前身）及其所生产的一系列射频美容设备（如ThermageCPTSystem）的名字。该产品在引入中国后，经其代理人和经销商等广泛宣传推广，使得“热玛吉·”这个名字作为美容产品普遍被大众知悉，甚至一度在美容行业中作为射频美容设备这一类产品的代名词。 　　射频美容设备的工作原理是利用特定频率的电流直接流经人体组织产生热效应，对皮肤及皮下组织进行加热收缩以促进胶原蛋白新生，以达到减轻皮肤皱纹等作用。射频美容设备的原理与外科手术中所使用的“高频电刀”相同，频率通常相似或略高，通过增大治疗电极与人体的接触面积以降低电流密度，从而使得组织温升保持在一个可接受的范围内，既保护人体正常组织不受损伤，又实现了刺激胶原新生的目的。 　　除了上述使用方式，某些射频美容设备也会使用较小接触面积的治疗电极（通常为阵列式微电极），使得人体皮肤在电极接触点处产生较大的电流密度从而造成皮肤的损伤剥脱（类似点阵二氧化碳激光的治疗效果），促进皮肤新生以改善皮肤皱纹和痤疮瘢痕等症状。还有一种射频美容设备在阵列电极的基础上引入射频微针，通过穿刺方式可直接将射频能量作用于真皮组织等更深层次，以达到更好的治疗效果。 　　常规的射频美容设备采用双极或多极射频方式，使得能量更趋近于皮肤及浅表层，如果采用单极射频或增加额外的调制脉冲，使得射频能量有可能作用于更深层的脂肪组织，从而实现减脂的效果。目前曾有相关用途的产品申报注册，但未获得批准。已批准射频美容设备的用途仅包括皮肤皱纹和萎缩性瘢痕。 　　由于射频美容设备本质仍然是利用电流对人体的热效应，因此设备需符合相关通用和专用电气安全标准的要求，否则可能会对人体产生电击、刺激等危害。此外，基于不同的电流频率和人体组织特性，电流流经人体的深度和区域范围会有所区别，相应的组织均会产生不同程度的热量和温升，存在组织烫伤的可能。射频能量和特点和组织特性决定了其作用深度通常不会太深，主要集中在皮肤和浅表组织，为了增加患者的耐受程度，这类产品通常会采取表面降温或表皮麻醉等措施，以提高治疗的有效性，但同时也会带来更高的组织热损伤风险，为确保使用的安全性，要求患者必须处于清醒感知状态，不允许在深度甚至全身麻醉的情况下进行治疗。除了常见的皮肤红肿、组织烫伤等不良事件外，对皮肤进行有创或剥脱治疗的产品也会存在色沉的风险（与激光治疗类似）。如果使用无证产品、超范围使用或不正规操作等，更会大大增加电击、烫伤等危害发生的概率。 　　什么是玻尿酸？医疗美容用途的玻尿酸有哪些批准的产品，其作用原理是什么？ 　　答：玻尿酸的学名是透明质酸（Hyaluronicacid,HA），又名玻璃酸，是由等摩尔的N-乙酰氨基葡糖和葡糖醛酸双糖重复单元构成的直链多聚糖。“玻尿酸”一词源自台湾地区对透明质酸的叫法。透明质酸是一种细胞外基质成分，通常以钠盐的形式存在（即为透明质酸钠），广泛分布在人体的关节软骨等组织。最早透明质酸是在牛眼中被发现的，早期量产的制备方式主要是来自鸡冠提取法，目前最主要的制备方式是微生物发酵法。 　　根据不同临床用途（适应症），医用透明质酸钠产品有的按照医疗器械管理，有的按照药品管理。目前按照《关于医用透明质酸钠产品管理类别的公告》（国家食品药品监督管理局公告年第8号）规定进行医用透明质酸钠产品管理属性的界定。根据年版《医疗器械分类目录》，用于填充增加组织容积的透明质酸钠产品所属的一级产品类别为“09整形及普通外科植入物”，所属其下二级产品类别为“02整形用注射填充物”，按照第三类医疗器械进行管理。对于不是以增加组织容积为预期用途的注射整形美容产品，需按照其具体成分和主要作用机理，判定其是否属于医疗器械。 　　在医疗美容领域，透明质酸钠被作为组织填充剂注射至面部组织内，可以起到支撑填充的作用，从而达到纠正皱纹的目的。透明质酸钠注入人体后会被分解，为了延长透明质酸钠本身的降解时间，往往会用化学交联的方式使透明质酸分子链相互交联形成结构更稳定的网状结构。分解时间的长短跟透明质酸钠的化学交联程度、颗粒大小以及注射的量、注射部位、个体之间的差异都有关系。目前境内已批准上市的以透明质酸钠为主要成分的填充剂产品主要产品名称为“注射用交联透明质酸钠凝胶”或“注射用修饰透明质酸钠凝胶”。境内已批准上市的以非交联透明质酸钠为主要成分的填充剂产品有注射用透明质酸钠复合溶液，用于纠正较浅的皱纹。另外，有些已批准的填充剂产品中也含有透明质酸钠，但其并不是主要成分，这些产品包括：医用羟丙基甲基纤维素-透明质酸钠溶液、医用透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶、医用含聚乙烯醇凝胶微球的透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶、含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶等。批准的适用范围绝大多数产品用于纠正中重度鼻唇沟，少数用于纠正额部皱纹，极少数用于丰唇，隆鼻，面中部注射填充，以及纠正颈部或手部皱纹。 　　因透明质酸钠具有较强的亲水性，医疗美容行业也会利用其“锁水”功能。如“水光针”就是一种将以透明质酸钠为主要成分的溶液注射至面部真皮浅层以改善皮肤状态的疗法，但目前没有按医疗器械批准的“水光针”植入剂。目前有“水光针”注射所用的五针或九针的无菌注射针（按三类医疗器械管理）以及电子注射器批准上市。 　　什么是胶原蛋白？什么是重组胶原蛋白？医疗美容用途的胶原蛋白有哪些批准的产品，其作用原理是什么？ 　　答：胶原蛋白（简称胶原）是人体组织器官的主要结构蛋白，参与人体组织修复。目前已知的有28种类型胶原蛋白，约占人体蛋白质总量的30-40%，是人体最重要的组成材料。胶原蛋白材料在临床上广泛应用于人体皮肤、口腔、硬脑膜等组织的修复以及医疗美容等领域。目前国内外医疗器械市场的胶原产品主要由动物组织及同种异体组织（皮肤、胎盘等）制备，此外还有重组胶原蛋白。重组胶原蛋白是利用DNA重组技术制备的胶原蛋白，其氨基酸序列可根据需求进行设计改进，如重组人源化胶原蛋白的重复单元与人胶原蛋白氨基酸序列特定功能区相同。这种制备方式可实现定制化合成，即不仅可合成不同类型的胶原，还可筛选出不同型别胶原分子上特定功能区并根据需要进行定制组合。 　　在医疗美容领域，胶原蛋白被作为组织填充剂注射至面部组织内，可以起到支撑填充的作用，从而达到纠正皱纹的目的。目前境内已批准的填充剂产品名称包括：胶原蛋白植入剂、含利多卡因胶原蛋白植入剂、医用胶原充填剂、重组Ⅲ型人源化胶原蛋白冻干纤维等。产品适用范围有的用于纠正鼻唇沟，有的用于纠正额部动力性皱纹。 　　另外，还有一些胶原蛋白制成的敷料可用于医疗美容用途，如用于皮肤激光术后创面修复辅助治疗，境内已批准产品的产品名称有胶原贴敷料等。 　　目前境内已批准的注射填充剂除了玻尿酸和胶原蛋白以外还有哪些品种？分别是什么材料组成？有什么区别？答：目前境内已批准的注射填充剂，除了以透明质酸钠或以胶原蛋白为主要成分的填充剂以外，还包括以下几个种类： 　　透明质酸钠与羟丙基甲基纤维素复合的填充剂： 　　医用羟丙基甲基纤维素-透明质酸钠溶液：由羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠和平衡盐溶液组成的无菌凝胶状溶液。用于皮肤真皮深层至皮下浅层之间注射填充，以纠正额部皱纹和中重度鼻唇部皱纹。 　　医用透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶：主要由交联透明质酸钠颗粒、羟丙基甲基纤维素、磷酸盐氯化钠缓冲溶液及注射用水组成。用于皮肤皮下浅层至深层之间的填充，以纠正中重度额部皱纹和中重度鼻唇沟皱纹。 　　以可吸收聚酯类材料制成微球并填加辅料制成的填充剂： 　　聚乳酸面部填充剂：该产品为聚乳酸微球、甘露醇和羧甲基纤维素钠组成的冻干粉，使用前需经0.9%氯化钠注射液复溶为混悬液。适用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。 　　注射用聚己内酯微球面部填充剂：由人工合成的聚己内酯（PCL）微球、甘油、羟甲基纤维素、磷酸盐缓冲溶液组成。用于皮下层植入，以纠正中到重度鼻唇沟皱纹。 　　含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶：主要由交联透明质酸钠、左旋乳酸-乙二醇共聚物微球、盐酸利多卡因、磷酸盐缓冲体系组成。适用于真皮深层、皮下浅层及深层注射填充纠正中、重度鼻唇沟皱纹。 　　含不可降解成分的填充剂（即永久性填充剂）： 　　整形用胶原和PMMA皮下植入物系统：该产品为含聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球体的胶原蛋白悬浮液，含微量利多卡因。其中胶原蛋白来自澳大利亚的牛皮。装量为0.ml的规格为过敏测试用的测试针，成分为牛胶原蛋白溶液。用于注射到真皮深层以纠正鼻唇沟纹，或填充到骨膜外层以进行（鼻骨段）隆鼻。其中的PMMA为不可降解成分。 　　医用含聚乙烯醇凝胶微球的透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶：主要由透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇微球和平衡盐溶液组成。用于皮肤真皮深层及皮下浅层之间注射填充，以纠正中重度额部皱纹和中重度鼻唇部皱纹。其中的聚乙烯醇为不可降解成分。动物源性医疗器械是否必须对病毒灭活工艺进行实验室验证以评价病毒灭活效果(-09-0)根据《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》（年修订版），申请动物源性医疗器械的注册申报，所提交的研究资料中需包含对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。即可以通过实验室验证获取验证数据，或者从动物源材料供应商处获取验证数据，也可以通过文献或历史数据对病毒灭活效果进行评价。若所提交的验证数据不是基于申报产品本身验证获得的数据，则需要进行适用性的分析论证。气动型脚踏开关，是否必须按照YY-进行检测(-09-0)YY-标准不适用于气动脚踏开关，但可参考引用该标准并检测适用条款。降钙素原检测试剂什么情况下可以免于进行临床试验？(-09-6)

降钙素原检测试剂用于体外定量测定人血清或血浆样本中的降钙素原。降钙素原检测试剂已列入《免于进行临床试验的体外诊断试剂目录》，目录中预期用途为用于检测人体样本中的降钙素原（PCT）的含量，临床上主要用于细菌感染性疾病的辅助诊断。申请人如申报降钙素原检测试剂用于细菌感染性疾病的辅助诊断用途，包括对不同程度细菌感染的辅助诊断，可按照免临床的评价路径进行申报。申请人如申报降钙素原检测试剂的其他预期用途，则不属于免临床目录范围，需开展临床试验以确认其声称的预期用途。

病人监护仪等含有较多附件的有源医疗器械，消毒灭菌资料应注意的问题？(-09-6)对于含有较多附件的有源医疗器械，提交消毒灭菌资料时，建议按照申请表结构组成顺序列表说明附件的名称、消毒/灭菌方法、一次性使用/可重复使用、生产企业灭菌/终端用户灭菌等信息。生产企业灭菌的应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。终端用户灭菌生物应当明确推荐的灭菌工艺（方法和参数）及所推荐的灭菌方法确定的依据；对可耐受两次或多次灭菌的产品，应当提供产品相关推荐的灭菌方法耐受性的研究资料。如灭菌使用的方法容易出现残留,应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。终端用户消毒的应当明确推荐的消毒工艺（方法和参数）以及所推荐消毒方法确定的依据。

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